Antibiorésistance. Pourquoi les Hospices civils de Lyon investissent (aussi) dans la phagothérapie ?

INNOVATION. Et si le prochain traitement pour remplacer certains antibiotiques dans le cadre des infections ostéo-articulaires était conçu à base d'un "cocktail" de phages ? Avec son projet Phag-One, retenu récemment dans le cadre d'un appel à projets sur l'antibiorésistance piloté par l'Agence nationale de recherche (ANR), les Hospices civils de Lyon veulent produire des phages thérapeutiques. Avec, pourquoi pas à terme, l'idée de créer un « Institut » lyonnais, capable de produire pour plusieurs structures hospitalières.

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Et si le prochain traitement pour remplacer certains antibiotiques dans le cadre des infections ostéo-articulaires était conçu à base d'un cocktail de phages ? Ce phagogramme permet d'observer des plages de lyse (petits trous) induits par les phages dans un échantillon de bactéries.
Et si le prochain traitement pour remplacer certains antibiotiques dans le cadre des infections ostéo-articulaires était conçu à base d'un "cocktail" de phages ? Ce phagogramme permet d'observer des plages de lyse (petits trous) induits par les phages dans un échantillon de bactéries. (Crédits : DR)

Cette fois, il ne s'agira pas de Covid, ni du Ségur de la Santé. En parallèle à un contexte national, marqué par des annonces très attendues ce vendredi concernant les enveloppes destinées au système de santé, il est un autre projet d'investissement du domaine de la santé, qui a innové sur un tout autre front : celui des phages.

Ou autrement dit, ces virus qui n'attaquent que les bactéries, sans avoir aucun effet sur les cellules humaines. Découverts dans les années 1920 en France par Félix d'Hérelle, ils ont été délaissés dans notre pays, du fait de l'avènement des antibiotiques, jugés plus faciles d'utilisation et plus efficaces.

Mais alors même que la résistance aux antibiotiques est en recrudescence, elle conduit de plus en plus régulièrement à des impasses de traitement. Le Centre de référence des infections ostéo-articulaires complexes (CRIOAc Lyon) faisait déjà ce constat alarmant sur des infections de prothèses de genou et de hanche :

"Pour certains patients, de plus en plus nombreux, plus aucun antibiotique n'est actif, s'inquiète le Pr Frédéric Laurent, microbiologiste et chef de service de bactériologie au sein de l'Institut des agents infectieux à Lyon. Désormais, une fois par jour, nous nous retrouvons dans une impasse thérapeutique". Pour lui, "la phagothérapie est une alternative à la multirésistance aux antibiotiques".

Les phages, une alternative thérapeutique intéressante

C'est aussi la raison pour laquelle la voie des phages est remise sur le devant de la scène. Il faut dire que ces bactériophages, ou phages, présentent plusieurs atouts : à commencer par le fait d'être incapables de se reproduire par leurs propres moyens.

Pour se multiplier, "ils se fixent sur les bactéries, y injectent leur ADN, puis utilisent la machinerie de la bactérie pour fabriquer de nouveaux bactériophages et produire des enzymes qui font exploser la bactérie. Ce cycle se fait en une demi-heure", explique le Pr Frédéric Laurent.

Un phage a la particularité de libérer 1. 000 phages, donc c'est un système qui s'auto-entretient, jusqu'à disparition complète des bactéries.

Chaque phage correspond à une espèce, ou une souche bactérienne spécifique. Leur récolte est aisée : ils pullulent partout où les bactéries prolifèrent, en particulier dans les eaux usées.

"Les premiers phages sur lesquels nous avons travaillé, nous les avons isolés du parc zoologique de la Tête d'or, à Lyon", raconte le Pr Laurent.

Récoltés, isolés, puis caractérisés au niveau génétique pour savoir sur quelles souches bactériennes ils sont actifs, ils doivent ensuite être multipliés, puis purifiés, avant d'être administrés sous forme de « cocktails » de plusieurs phages, à un patient.

Une alternative "made in Lyon"

Aux Hospices civils de Lyon (HCL), des médecins travaillent ainsi depuis 2017 sur le projet PHAGEinLYON, qui s'est donné pour objectif de développer en France l'accès à la phagothérapie. Problème : les phages ne sont pas encore officiellement reconnus par les autorités de santé.

"Actuellement, les phages n'apparaissent pas dans la pharmacopée européenne et ne sont pas autorisés par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en France. Le seul usage possible de ces traitements est dans un cadre compassionnel, strictement encadré par l'ANSM, c'est-à dire pour des patients en fin de ligne de traitement, pour lesquels la prise en charge classique était en échec", précise le Pr Laurent.

Pour l'instant, seuls 29 patients ont pu bénéficier de la phagothérapie à Lyon. "Après ce traitement, un certain nombre d'entre eux ont pu rentrer chez eux, alors que c'étaient des patients alités, sous morphine ", détaille le microbiologiste.

Phages thérapeutiques académiques

Mais dans le cadre de l'appel à projets « Antibiorésistance : comprendre, innover, agir » piloté par l'Agence nationale de recherche (ANR), cette situation pourrait bien changer. Les HCL viennent de recevoir un financement de 2,85 millions d'euros pour un nouveau projet appelé Phag-One, qui va permettre d'accélérer cette démarche.

Ce programme prioritaire de recherche a été lancé par le gouvernement, sous l'égide du Secrétariat Général pour l'Investissement et l'ANR, dans le cadre des Programmes d'Investissement d'Avenir.

Piloté par les Hospices Civils de Lyon, en lien avec l'Université Claude Bernard Lyon 1 et le Centre International de Recherche en Infectiologie, ce projet associe déjà plusieurs institutions, bien au-delà de la métropole lyonnaise : le CEA de Grenoble, des équipes Inserm et CNRS de Montpellier, Paris-Saclay, Versailles-Saint Quentin et Bordeaux.

Il vise à réaliser, au sein des HCL, l'isolement, la production, la purification, le conditionnement et les contrôles de qualité de phages thérapeutiques académiques actifs sur trois espèces (Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis et Escherichia coli), tout en remplissant toutes les exigences réglementaires des tutelles et autorités de santé pour une utilisation chez l'homme.

Les phages thérapeutiques produits à travers ce programme seront ensuite utilisés pour traiter les infections à bactéries multirésistantes aux antibiotiques, dans un cadre compassionnel et dans le cadre d'essais cliniques :

"Pour les infections ostéo-articulaires, cela concerne entre 40.000 et 60.000 patients par an en France, infectés avec des bactéries multirésistantes aux antibiotiques. La phagothérapie viendrait en complément des antibiotiques. Par la suite, nous pourrons envisager d'autres pathologies, mais cela ne sera pas avant plusieurs années", estime le Pr Laurent.

Avec l'idée, à terme, "de créer un « institut des phages » à Lyon, qui fabrique des phages et les dispatche pour nos patients mais aussi dans les autres hôpitaux", conclut le Pr Laurent.

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