Sur le terrain de la bioproduction, on sonne le rassemblement. Alors que la crise a fait apparaître des enjeux de souveraineté nationale dans la production de thérapies traditionnelles mais aussi innovantes, l'heure semble désormais au défi de la bioproduction.

Même si, selon Florence Agostino, directrice générale du pôle de compétitivité Lyonbiopôle, la région Auvergne Rhône-Alpes, qui héberge les sièges d'un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques (Sanofi, Institut Mérieux, Boehringer Ingelheim, etc), était déjà sur le pied de guerre : "La crise Covid a mis en lumière ce sujet et l'a fait sortir des cercles de spécialistes, mais cela fait longtemps que la prise de conscience existait en AuRA, avec des activités de bioproduction des grands laboratoires, mais également de projets collaboratifs qui ont vu le jour comme Accinov (un projet de plateforme d'innovation plug & play pour les phases d'industrialisation des biotech lancé par Lyonbiopôle en 2014, puis repris par la biotech ABL, ndlr)".

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Mais comme à l'échelle nationale, les industriels et biotechs font face à des enjeux de productions en volume : "Aujourd'hui, on a besoin d'infrastructures pour passer à l'échelle et sortir des laboratoires. Cela se traduit à la fois par des investissements importants à réaliser et des équipements de productions à repenser". Elle cite en exemple le cas de l'ex-plateforme Accinov, où près de la moitié de la surface utile était occupée par les équipements destinés à faire tourner la plateforme, tandis que 10 à 20% des investissements annuels devaient être fléchés vers la maintenance et la surveillance de ces équipements de pointe.

Le groupe Sanofi, placé sous le feu des critiques au cours des dernières semaines, s'était néanmoins préparé à amorcer ce virage. Pour lui, les biomédicaments représentent déjà près 70% de sa recherche et développement, et 700 millions d'euros chaque année. Et la crise actuelle n'a fait que renforcer ses ambitions dans ce domaine.

A l'issue du premier confinement, Sanofi a notamment annoncé la création d'un site de bioproduction, à venir sur son site de Neuville-sur-Saône (Rhône). Objectif : participer à la reconversion de ce lieu de 25 hectares au total, jusqu'ici dédié à la fabrication de principes actifs pour les médicaments (165 salariés), en le transformant en une nouvelle plateforme dédiée à la production de vaccins comme la dengue, mais pas uniquement.

Car le Covid est passé par là et Sanofi compte bel et bien sécuriser les approvisionnements en vaccins de la France et de l'Europe en cas de nouvelles pandémies. « Le groupe a investi plusieurs centaines de millions d'euros depuis 2008 pour transformer cet outil industriel venant de la chimie classique, vers des biotechnologies de pointe afin de produire des vaccins de nouvelle génération et devenir le fer de lance du bassin lyonnais, en plus du site de Marcy l'Étoile », explique Régis Gervier, directeur industriel du site de Neuville-sur-Saône ainsi que de ce nouveau programme, nommé Evolutive Vaccine Facility (EVF).

Avec une ambition très claire : que la région lyonnaise devienne un centre d'excellence en vaccinologie à l'échelle du groupe.

Créer des unités de production très agiles et modulaires,

Car face à une demande de plus en plus élevée provenant de différents pays à l'échelle mondiale -les biomédicaments représentent aujourd'hui 30% du marché total des médicaments, tandis que la moitié des 100 médicaments les plus prescrits seront des biomédicaments d'ici 2025-, les industriels de la santé dont Sanofi ont notamment fait face jusqu'ici à des enjeux de capacité, dans un secteur très capitalistique où les coûts en matière de R&D ainsi que les délais de construction de nouvelles plateformes technologiques pouvait s'avérer très longs.

« L'un des défis en matière d'innovation dans le domaine du vaccin est de créer des unités de production très agiles et modulaires, afin de pouvoir répondre aux enjeux de santé publique en implémentant de nouvelles technologies très rapidement qui peuvent parfois coexister au sein du même bâtiment », reconnaît Régis Gervier. C'est dans cet objectif que le laboratoire lyonnais a annoncé, en juin dernier, un investissement de 490 millions d'euros pour construire une nouvelle entité qui devrait démarrer dès 2025, avec une livraison et une première mise en qualification « à compter de fin 2023 ».

L'Etat, qui a par ailleurs confirmé son soutien au projet, n'a pas précisé le montant alloué à ce stade.

Résultat ? Le nouveau Evolutive Vaccine Facility (EVF) de Sanofi, qui pourrait sortir de terre à l'horizon 2023 avec à la clé, la création de 200 nouveaux emplois, devrait lui permettre d'envisager de multiplier sa production d'antigènes.

Une convergence de nouvelles technologies

« Les innovations développées au sein de notre portfolio en matière de vaccins nous ont amené à réfléchir à des modes de production différents, plus modulaires et permettant d'envisager plus d'agilité et d'efficacité. Nous pourrions désormais envisager de multiplier ces capacités en deux à trois ans, contre cinq à six ans habituellement», illustre Régis Gervier.

Pour cela, le groupe misera sur une nouvelle forme d'usine digitalisée, regroupant plusieurs types de briques technologiques qui se veulent agiles et flexibles, composées d'équipements compacts et modulaires, sur le principe du lego. « Ce projet est né d'une convergence de technologies qui n'étaient pas disponibles il y a 5 ou 10 ans, et qui intègrent les technologies à usage unique, l'intelligence artificielle, la robotique collaborative, la réalité augmentée, les nanotechnologies afin d'améliorer la compréhension des procédés du pilotage des chaînes de production ».

Objectif : produire au moins 3 à 4 vaccins simultanément dans une même zone de production, contre un seul dans les sites industriels actuels.

Si le portefeuille de vaccins potentiels qui pourraient être développés sur ce site demeure à ce stade confidentiel, Régis Gervier glisse qu'une dizaine de cibles de vaccins sont visées au total, concernant à la fois les infections respiratoires telles que le Covid, mais aussi à plus large spectre.

« Lorsqu'on regarde aujourd'hui le monde de la vaccinologie, les vaccins existants reposent sur cinq à six plateformes technologiques différentes : l'ARN messager, les vecteurs viraux, les protéines recombinantes, etc. Et l'EVF a été désignée pour accueillir toute la famille, avec une analyse industrielle très poussée ».

Au total, ce dernier estime que la plateforme pourrait permettre de produire quelques dizaines à centaines de millions de doses, en fonctions de la stratégie et des principes actifs ciblés, par année.

 « L'EVF sera un modèle unique, que nous sommes les premiers au monde à mettre en place avec l'ambition de le délivrer pour 2025. À terme, cela pourrait même constituer un modèle pour les futures unités de production du groupe ».

Un autre pôle dans la Drôme, drivé par une filiale de l'Institut Mérieux

Mais Sanofi n'est pas le seul à nourrir ce type d'ambitions : un autre poids-lourd de la recherche pharmaceutique lyonnaise, l'Institut Mérieux, vient d'annoncer qu'il était prêt à investir 100 millions dans un site de bioproduction dans la Drôme, Ecotox.

Le laboratoire lyonnais souhaite acquérir ce site, qui avait été inauguré en 2017 par François Hollande, dans le cadre d'un Programme d'Investissement d'Avenir (PIA) -qui avait donné lieu à un investissement public de 50 millions d'euros de la part du Département de la Drôme et de Drôme Aménagement Habitat aux côtés de l'Union européenne et de la Région Auvergne-Rhône-Alpes-.

A l'origine pensé comme une plateforme mutualisée d'innovation dans le domaine de l'écotoxicologie destinée à accueillir 300 chercheurs sur près de 14.000m2, ce projet dont la gouvernance public-privé a échoué pourrait désormais renaître sous une nouvelle forme. Car l'Institut Mérieux souhaite apporter une nouvelle forme de souveraineté à la France, arguant qu'il existe aujourd'hui une « nécessité pour chaque pays d'être le plus autonome possible au regard de ses besoins de santé publique ».

L'Institut Mérieux pourrait ainsi investir par le biais de sa filiale ABL spécialisée dans la bioproduction pour des sociétés pharmaceutiques et biopharmaceutiques, « en particulier de vecteurs viraux destinés à l'immunothérapie, voire à la vaccination », précise le groupe. Déjà présente en France et aux Etats-Unis, celle-ci pourrait bénéficier, sous réserve de réinjecter un nouvel investissement assez lourd (NC), de ce site qui, bien qu'à une centaine de la région lyonnaise, se situe à proximité immédiate de la gare de Valence-TGV.

Pour le président du conseil d'administration d'ABL, Hedi Ben Brahim, il s'agit là d'une opportunité d'aller vite, et de se saisir d'un bâtiment existant en vue de réduire les délais d'installation, et de démarrer une production dès 2022. Un projet à 100 millions d'euros, qui serait financé à la fois en propre par l'Institut Mérieux, mais également par des financements bancaires ainsi que de possibles aides publiques, issues notamment du plan de relance -qui demeurent à activer-.

Fournisseur de deux candidats vaccins

« Nous avons beaucoup d'ambitions en matière de bioproduction et nous souhaitons nous inscrire dans la stratégie du gouvernement et sa volonté de relocaliser des productions stratégiques », confirme Hedi Ben Brahim.

Car la filiale de l'institut Mérieux, qui s'est spécialisée dans la fabrication de vecteurs viraux utilisés dans le monde de l'oncologie (88 millions de dollars l'an dernier), a entrepris un virage durant la crise sanitaire en se mobilisant pour répondre aux besoins de productions des biotechs. D'abord avec ses sites de Lyon et Strasbourg, mais à capacité de production limitée.

À ce titre, elle s'est positionnée comme fournisseur de deux candidats-vaccins : celui développer dans la société Thémis (avec une technologie étude de l'institut Pasteur rachetée par Merck), mais dont les essais se sont par la suite révélés infructueux, ainsi qu'un autre projet toujours en cours avec l'université allemande Tubingen, qui développe elle aussi actuellement un vaccin sous forme de vecteur viral de deuxième génération, pouvant répondre aux mutations du virus.

« Aujourd'hui, l'une des questions centrales est de produire à l'échelle industrielle et notamment d'assurer la mise en flacon. Car il faut pour cela pouvoir manipuler un virus actif dans une cuve et le répartir ensuite dans 1.000 à 10.000 flacons, ce qui nécessite un grand nombre d'opérations ».

Et à ce titre, il concède que la France mais également l'Europe font encore face à un manque de capacités. « On a plus de demandes que de lignes disponibles ».

C'est pourquoi le projet drômois pourrait permettre à ABL de passer en monde industriel, en optant pour des réacteurs cinq à 10 fois plus gros qu'aujourd'hui afin d'être, en bout de ligne, capable d'assurer des lots de plusieurs dizaines voire centaines de milliers d'unités. « Notre première cible sur cet équipement sera bien entendu de répondre aux besoins liés au Covid », glisse Hedi Ben Brahim, qui confirme ainsi la diversification de la biotech.

Si Hedi Ben Brahim concède que la bioproduction ne bénéficie pas encore des gains d'échelle ainsi que des investissements initiaux qui ont pu être réalisés au cours des 20 dernières années dans le domaine de la chimie traditionnelle, il rappelle que le côté innovant des thérapies développés, leur rapidité à atteindre le marché ainsi que les écarts de prix à la commercialisation ne sont pas rédhibitoires. Au contraire. « Je n'ai pas entendu que les vaccins à ARN Messager étaient beaucoup plus chers que les options plus traditionnelles ».